巴特综合征

流行病学：本综合征是一常染色体隐性遗传病，男性外显率较高。1962年Bartter首次报告2例，以后陆续有类似报告。本病较少见，迄今报告共200多例，国内仅报道几十例。估计发病率为19/100万。世界各地及所有种族均有报告，但黑人发病率偏高，女性稍多于男性。明确诊断年龄最早为孕20周，最晚至50岁。本病常见于儿童，5岁之前出现症状者占半数以上。本病发病有明显的家族倾向，但罕见垂直遗传，遗传方式符合常染色体隐性遗传。

病因：本病病因尚无定论。多数学者认为是常染色体隐性遗传性疾病。曾有一家9个同胞中5个患病和一家连续2代4例患病的报告。现代分子生物学技术也揭示Bartter综合征是由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变所引起。目前已发现婴儿型Batter综合征存在Na -K -2Cl^-基因突变，该基因位于15q^12-21，有16个外显子，编码1099个氨基酸，为Na -K -2Cl^-通道，已发现20多种突变。经典型Bartter综合征系由CICNKB基因突变所致，该基因位于1q³⁸，编码含687个氨基酸的细胞基底侧的Cl^-通道，现已发现约20种突变类型。成人型Bartter综合征又称Batter-Gietlman综合征，系由噻嗪敏感的Na -K 通道基因(SCI12A3)突变所致，该基因定位于16q9¹³，编码1021个氨基酸，已发现多达40种突变。此外还有一些病人中发现钾通道基因(ROWK)突变。因此Batter综合征可以认定为由上述几种离子通道基因突变引起的临床综合征。

发病机制：本症的发病机制尚未完全阐明。有人就本综合征发病环节提出4种假说：

    1.血管壁对ATI的反应有缺陷导致肾素生成增多和继发性醛固酮增多。

    2.近端小管钠重吸收障碍导致钠负平衡；低钠饮食亦不能逆转肾性失钾。

    3.前列腺素生成过多，使肾小管失钠，血钠减低从而激活肾素-血管紧张素系统。

    4.髓襻升支厚壁段对氯化物转输障碍，使氯化物重吸收减少，钾排泄增多导致低钾血症；低钾血症刺激前列腺素E₂的生成，并使血浆肾素活性和血管紧张素Ⅰ升高。前列腺素E₂升高后血管对ATI不敏感，因而血压正常。

近年来的临床与实验研究对Bartter综合征发病机制的认识有了很大的进展，认为Bartter综合征是由于髓襻升支厚壁段穿上皮细胞Cl^-、Na 的转运障碍所致。目前对髓襻升支的几种离子通道蛋白的基因编码已经克隆出来，由于这些离子通道蛋白发生了丧失功能的基因突变，致使离子转运功能发生障碍。正常肾单位髓襻升支厚壁段(图1)对Cl^-、Na 再吸收是由对布美他尼敏感的钠-钾-2氯运载体(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2)进行的。由于细胞内Na 与C1^-较细胞外低，NKCC₂将Na 、K 、2Cl^-运转入细胞内，仍维持电中性。上皮细胞的基侧膜上有Na -K -ATP酶能把过多的Na 泵出细胞外，进入血液。另外，还有肾脏特异性基侧氯通道(kidney specific base lateral channel，CIC-kb)把Cl^-泵出细胞外，经血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上还有ATP调节钾通道(ATP-regulated potassium channel，ROMK)。NKCC2的转运速率是由ROMK对钾再循环进行调节，即ROMK为NKCC2提供有效的K 浓度，保证管腔的正电位。

    基因研究推断，上述离子运载体蛋白或通道蛋白中任何一种发生突变，都可能出现离子转运障碍，从而导致Bartter综合征的发生。不同的通道蛋白或载体的缺陷可形成Bartter综合征的不同的亚型。目前认为，由于NKCC₂功能丧失性突变，导致Na 、K 的再吸收障碍；ClCkb通道蛋白失活，限制了NKCC₂运载体的转运速率，损害了K 的再循环过程对K 的再吸收。所以，只要上述环节中任何一种环节上发生了功能丧失性突变，都会削减上皮细胞电位差，减少上述离子重吸收的驱动力(图2)。

    髓襻升支厚段再吸收Na 、Cl^-减少，细胞外液量轻度降低，继发高肾素、高醛固酮血症和肾小球旁器增生与肥大。由于氯化钠大量流经集合管，刺激泌H 、泌K ，加上高醛固酮血症，因而引起低钾血症和代谢性碱中毒。肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，促进激肽、血管舒缓素生成，前列腺素生成增多，使血管对血管紧张素反应降低，血压保持正常，无水肿表现。最近研究发现，Bartter综合征患者单核细胞NO合成酶(ecNOS)mRNA水平呈高表达，尿中NO代谢产物NO₂^-/NO₃^-与cGMP平行升高，推测由于NO产生增多，减少血管张力，认为也是Bartter综合征患者血管对血管紧张素反应性降低的原因之一。有关ecNOS在Bartter综合征发病机制中的作用，尚需深入研究。

临床表现：本病临床表现复杂多样，低钾症状为本征最重要和突出的表现，患者可突然或反复发作肌无力，肌无力也可为慢性持续性，但罕有肌麻痹。其次为厌食、呕吐，腹胀便秘，多尿烦渴。成人型最常见症状为肌无力(40%)，其次为疲劳(21%)、抽搐(26%)，较少见症状有轻瘫、感觉异常、遗尿、夜间多尿、便秘、恶心、呕吐，甚至肠梗阻，有些患者还有嗜盐、醋或酸味腌菜，直立性低血压，痛风以及高钙尿症，肾钙化，进行性肾功能衰竭，维生素D缺乏病，镁缺乏，红细胞增多症等。少数严重病例可出现低钾所致的心律失常，心电图显示低钾血症表现，偶尔可引起肾盂和输尿管积水、巨结肠等所谓“空腔脏器扩大症”。甚者出现急性电解质紊乱，可表现为肠痉挛，低血钙可出现手足搐搦。儿童型最常见症状为生长延缓、发育障碍，身材矮小，智力低下(占51%)，其次为肌乏力(41%)、消瘦(3l%)、多尿(28%)、抽搐(26%)、烦渴(26%)，并有特殊面貌异常如大头、突耳及下翻嘴等。至青春期可有突然生长加速使身材矮小明显减轻，机制未明。化验有低血钾、碱血症、低血钠、低血氯[婴幼儿可＜(62±9)mmol/L]、尿钾高(＞30mmol/L)。胎儿期Bartter综合征表现为间歇性发作的多尿，致孕22～24周出现羊水过多，需反复抽羊水，以阻止早产。得注意的是有少数病人无明显症状(10%小儿，37%成人)，常因其他原因就诊时发现。

鉴别诊断：

    1.本病应与假性Bartter综合征鉴别  所谓假性Bartter综合征为多种因素引起，常见的原因有利尿药的滥用、缓泻剂的应用、反复呕吐、长期低氯饮食、肾性失镁、家族性氯化物性腹泻。尿氯测定有助于鉴别，假性者尿氯多低于10mmol/L，真性者多大于10mmol/L。

    2.其他  需与原发性醛固酮增多、肾小管性酸中毒、Liddle综合征、Fanconi综合征伴失盐性肾炎等鉴别。因各有其临床特点，鉴别不难(图4)。

    例如：原发性醛固酮增多症有血压增高及血管紧张素Ⅱ降低；肾小管酸中毒为高氯性酸中毒，虽有低钾血症而非碱中毒；原发性醛固酮增多症与Liddle综合征为先天性肾小管功能异常，无高肾素血症亦无高醛固酮血症，有低钾血症和代谢性碱中毒，而有高血压与钠潴留。Fanconi综合征伴失盐性肾炎，以低钠血症、高钠尿为主，可伴低血钾，根据各种疾病特有的临床及实验室特点均可仔细鉴别。

治疗：由于病因不明，目前尚无特殊治疗方法，主要以对症治疗为主。

    1.饮食与活动  应食用含高钾的食物和饮料，如西红柿、香蕉、橙汁等。病人一般可正常参加基本活动，但是要避免活动过量引起脱水。以免脱水危险和低钾失衡导致功能性心脏功能紊乱。

    2.药物治疗

    (1)补充钾盐：适当控制钠入量并补充钾盐(儿童每天氯化钾5～10mmol/kg)。10%氯化钾溶液加入5%～10%葡萄糖溶液500ml中缓慢静滴，同时口服保钾利尿药[螺内酯10～15mg/(kg·d)，氨苯喋啶10mg/(kg·d)，与它药合用时可适当减少剂量]，用药过程中应注意监测血钾变化并及时调整钾盐用量。

    (2)前列腺素合成抑制剂：常用药为吲哚美辛2mg/(kg·d)，布洛芬3mg/(kg·d)或阿司匹林。

    (3)应用抗肾素、血管紧张素类药物：如β-肾上腺素能阻滞药，普萘洛尔30～60mg/d，可降低肾素活性但不能纠正肾性失钾。也可试用卡托普利(巯甲丙脯酸)(100mg/d)、普萘洛尔(心得安)等治疗。

    (4)肾上腺切除术：文献报道4例曾行肾上腺切除术，3例有效，1例未见效果。

预后：如果本病不予处理，病死率极高，常因电解质紊乱发生心率失常和猝死，目前由于及时治疗其病死率明显降低，然而长期预后不容乐观，因为慢性低钾血症最终导致肾功能缓慢进展致肾功能衰竭。

预防：因本病系遗传性疾病，对其发病尚无有效预防措施，对已病患者应积极对症处理，预防病情发展和并发症的发生。